Millepertuis et cytochromes P450 : l'interaction que personne ne vous explique

Le millepertuis se vend sans ordonnance, en gélules, au rayon « bien-être ». Il porte l'étiquette rassurante de l'antidépresseur naturel. Et c'est probablement la substance en vente libre la plus dangereuse pour quelqu'un qui prend d'autres traitements — non par toxicité propre, mais parce qu'elle reprogramme les enzymes du foie et fait chuter l'efficacité de plus de la moitié des médicaments du marché. Cette page explique le mécanisme, parce que le comprendre une fois permet de reconnaître le même piège partout ailleurs.

Le problème en une phrase

Le millepertuis n'est pas dangereux parce qu'il serait toxique. Il est dangereux parce qu'il rend les autres médicaments moins efficaces sans que rien ne se voie. Le comprimé est le même, la boîte est la même, la dose est la même — mais la quantité qui atteint réellement le sang s'effondre. Le traitement échoue en silence.

Les conséquences publiées dans la littérature médicale ne sont pas théoriques : grossesses non désirées sous pilule, rejets aigus de greffe cardiaque, échappement virologique chez des patients traités pour le VIH. Nous détaillons ces cas plus bas, avec leurs références.

Un cytochrome P450, c'est quoi ? (version simple)

Votre foie a un travail permanent : reconnaître les molécules étrangères et les transformer pour que le corps puisse les éliminer. Il le fait avec une famille d'enzymes appelée cytochromes P450, qu'on abrège en « CYP ». Chaque membre de la famille porte un numéro : CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP1A2…

Le plus important d'entre eux est le CYP3A4. Il participe à la dégradation de plus de la moitié des médicaments commercialisés. Il est présent dans le foie, mais aussi dans la paroi de l'intestin : c'est pourquoi il travaille déjà sur un comprimé avalé avant même que celui-ci n'atteigne la circulation générale.

Une image utile : imaginez une usine de destruction. Le médicament arrive sur le tapis roulant, l'enzyme le découpe, les morceaux partent aux déchets. La dose que votre médecin prescrit est calculée en supposant que l'usine tourne à une vitesse normale. Toute la question des interactions par le foie tient là : qu'est-ce qui change la vitesse de l'usine ?

Inducteur ou inhibiteur : deux effets opposés, deux dangers opposés

C'est la distinction centrale, et elle vaut la peine d'être retenue une bonne fois.

Reprenons l'image de l'usine. Un inhibiteur jette une clé à molette dans la machine : l'effet est immédiat, la production s'arrête, le médicament s'accumule. Un inducteur fait tout le contraire, mais lentement : il donne l'ordre d'embaucher et de construire des lignes de production supplémentaires. Le temps de recruter, il ne se passe rien. Puis, au bout d'une à deux semaines, l'usine tourne au double de sa vitesse et le médicament est détruit avant d'avoir agi.

Pourquoi ce délai change tout

C'est ce qui rend l'interaction avec un inducteur si difficile à repérer. La personne commence le millepertuis un lundi. Elle va bien. Dix jours plus tard, son autre traitement cesse de faire effet — et personne ne fait le lien avec une gélule commencée deux semaines plus tôt, encore moins avec une plante achetée en parapharmacie qu'on n'a même pas pensé à mentionner au médecin.

Le mécanisme moléculaire est connu depuis 2000 : l'hyperforine, principal constituant actif du millepertuis, se fixe sur un récepteur nucléaire appelé PXR, qui commande la fabrication du CYP3A4 (Moore et al., PNAS 2000). Fabriquer des enzymes prend du temps — d'où le décalage.

Et l'arrêt aussi est un événement

L'inverse est vrai et tout aussi négligé. Quand on arrête l'inducteur, les enzymes supplémentaires ne disparaissent pas instantanément : elles se dégradent progressivement. Une étude de pharmacologie clinique a mesuré ce retour à la normale après 14 jours de millepertuis chez des volontaires sains : l'activité du CYP3A revenait à son niveau de base environ 7 jours après la dernière prise, avec une demi-vie de récupération estimée à 46 heures (Imai et al., 2008).

Pendant cette semaine, la concentration du médicament associé remonte. Si la dose avait été augmentée pour compenser, on se retrouve en surdosage. L'ANSM signale explicitement ce risque : l'arrêt brutal du millepertuis peut provoquer une élévation des concentrations plasmatiques des médicaments associés. C'est une des raisons pour lesquelles cette transition doit être organisée par un professionnel.

Ce que le millepertuis fait chuter, concrètement

Le tableau ci-dessous ne liste que des interactions documentées cliniquement — essais chez le volontaire sain ou cas publiés — et non des hypothèses de laboratoire. Les références complètes sont en bas de page.

Cette liste n'est pas exhaustive. Le Thésaurus des interactions médicamenteuses de l'ANSM, le référentiel national, comporte plusieurs dizaines d'entrées pour le seul millepertuis, réparties entre contre-indications, associations déconseillées et précautions d'emploi.

L'autre danger, qui n'a rien à voir avec le foie : le syndrome sérotoninergique

Tout ce qui précède concerne la pharmacocinétique — la façon dont le corps traite le médicament. Il existe un second type d'interaction, la pharmacodynamie : deux substances qui poussent dans le même sens et dont les effets s'additionnent.

Le millepertuis a une activité sérotoninergique propre. Associé à un antidépresseur ISRS ou IRSN, à la venlafaxine, au tramadol ou au triptan d'une migraine, il peut contribuer à un syndrome sérotoninergique : agitation, confusion, tremblements, rigidité musculaire, sueurs, diarrhée, tachycardie, fièvre. Dans les formes sévères, c'est une urgence médicale.

Une série de cas publiée dès 1999 décrit cinq personnes âgées ayant présenté des signes évocateurs après avoir ajouté du millepertuis à leur antidépresseur — sertraline dans quatre cas, néfazodone dans le cinquième (Lantz et al., 1999). Le niveau de preuve est celui de cas cliniques, pas d'un essai contrôlé, mais l'association ISRS + millepertuis figure aujourd'hui parmi les contre-indications du Thésaurus ANSM.

Ce point concerne directement le public de ce site : beaucoup de personnes en sevrage de benzodiazépines prennent aussi un antidépresseur. Voir Arrêter un antidépresseur (ISRS, IRSN).

Les principaux inducteurs du CYP3A4 (ils font baisser vos médicaments)

Le millepertuis n'est pas seul. Retenir cette liste permet de reconnaître le problème quand il se présente sous un autre nom.

• Millepertuis (Hypericum perforatum) — le seul de la liste qui s'achète sans ordonnance.
• Rifampicine et rifabutine (antibiotiques de la tuberculose) — les inducteurs de référence, souvent utilisés comme étalon dans les études.
• Carbamazépine (Tégrétol), phénytoïne, phénobarbital, primidone — antiépileptiques classiques, qui s'auto-induisent en plus d'induire les autres.
• Éfavirenz, névirapine, étravirine — antirétroviraux.
• Enzalutamide, apalutamide, mitotane — oncologie.
• Bosentan, modafinil, dexaméthasone à forte dose — inducteurs plus modérés.

Une remarque qui a sa place ici : la fumée de cigarette n'induit pas le CYP3A4 mais le CYP1A2. Elle accélère l'élimination de la caféine, de la clozapine, de l'olanzapine, de la duloxétine. Conséquence rarement anticipée : arrêter de fumer pendant un sevrage fait remonter ces concentrations en une semaine environ. Pour la caféine, cela veut dire que les mêmes tasses de café tapent nettement plus fort — et l'anxiété qui s'ensuit se confond très facilement avec une aggravation du sevrage. Pour la clozapine et l'olanzapine, l'élévation peut atteindre 50 % et plus, ce qui justifie un avis médical avant d'arrêter de fumer.

Les principaux inhibiteurs du CYP3A4 (ils font monter vos médicaments)

• Jus de pamplemousse et pomelo — l'inhibiteur alimentaire le plus connu. Il agit surtout sur le CYP3A4 intestinal. Un verre suffit, et l'effet dure de nombreuses heures. L'orange amère (bigarade) est également concernée ; l'orange douce ordinaire ne l'est pas.
• Antifongiques azolés : kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole — inhibiteurs puissants.
• Macrolides : clarithromycine, érythromycine, télithromycine. Attention, l'azithromycine n'a pas cet effet — d'où l'intérêt d'être précis sur le nom de l'antibiotique.
• Ritonavir et cobicistat — inhibiteurs très puissants, utilisés justement pour cette propriété en thérapeutique antivirale.
• Certains inhibiteurs calciques : diltiazem, vérapamil (inhibition modérée).
• Fluvoxamine — c'est avant tout un inhibiteur puissant du CYP1A2 et du CYP2C19, avec une inhibition plus modérée du CYP3A4. Elle a néanmoins été rapportée comme doublant, voire plus, les concentrations d'alprazolam.
• Néfazodone, cimétidine (et non les autres anti-acides), amiodarone.

Quelles benzodiazépines sont réellement concernées ?

C'est le point le plus utile de cette page pour qui est en décroissance, et celui qu'on explique le plus rarement aux patients. Toutes les benzodiazépines ne sont pas égales devant les cytochromes.

Deux voies d'élimination très différentes

Le corps peut se débarrasser d'une benzodiazépine de deux façons :

• L'oxydation par les cytochromes P450 (phase I). C'est la voie sensible aux inducteurs et aux inhibiteurs, et c'est aussi celle qui souffre en cas de maladie du foie ou de grand âge.
• La glucuronoconjugaison (phase II). L'enzyme attache un sucre sur la molécule pour la rendre soluble, et les reins l'éliminent. Cette voie n'utilise pas les cytochromes P450. Elle est donc peu affectée par les inducteurs et les inhibiteurs, et elle reste relativement préservée en cas d'insuffisance hépatique.

Le moyen mnémotechnique classique, en anglais, est « LOT » : Lorazepam, Oxazepam, Temazepam — les trois molécules qui échappent aux cytochromes. C'est aussi la raison pour laquelle ce sont celles que l'on privilégie habituellement en cas de maladie hépatique ou chez la personne âgée.

Ce que cela ne veut pas dire : que le lorazépam serait « plus sûr » en général, ni qu'il faudrait demander à en changer. Le lorazépam a une demi-vie courte, ce qui pose d'autres problèmes en sevrage, et le manuel Ashton recommande au contraire de basculer vers le diazépam, à demi-vie longue, avant de réduire (voir La méthode Ashton). Il s'agit d'un arbitrage entre plusieurs paramètres, et il appartient au médecin.

Somnifères Z et prégabaline

• Zolpidem (Stilnox) : métabolisé principalement par le CYP3A4 (environ 60 %), avec des contributions du CYP2C9 et du CYP1A2. Concerné. Voir Arrêter le Stilnox.
• Zopiclone (Imovane) : métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2C8. Concernée. Voir Arrêter l'Imovane.
• Prégabaline (Lyrica) : non concernée par les interactions du CYP450. Elle n'est pratiquement pas métabolisée par le foie, elle est éliminée telle quelle par les reins, et elle n'induit ni n'inhibe les cytochromes. Utile à savoir — mais cela ne la protège pas de l'addition des effets sédatifs avec l'alcool, les benzodiazépines ou les opioïdes, qui reste un vrai danger. Voir Sevrage de la prégabaline. Il en va de même pour la gabapentine.

Le cas particulier du sevrage : pourquoi ça fausse tout le plan

Une décroissance de benzodiazépine repose sur une hypothèse simple : à dose constante, la concentration dans le sang reste constante. C'est ce qui permet d'attribuer un ressenti à un palier, et de décider de descendre ou de tenir.

Introduire un inducteur au milieu du parcours casse cette hypothèse. Prenons quelqu'un stabilisé sur du diazépam qui commence du millepertuis pour un moral en berne — un scénario tout à fait plausible, la baisse de l'humeur étant fréquente en sevrage. Voici ce qui se passe :

• Jours 1 à 5 : rien de particulier. L'induction n'est pas encore installée.
• Jours 7 à 14 : le CYP3A4 monte en puissance. La concentration de diazépam baisse alors que la dose n'a pas bougé. Anxiété, insomnie, tremblements réapparaissent.
• Interprétation spontanée : « ma dernière réduction était trop rapide », ou « je fais une vague ». On ralentit le plan, on remonte parfois la dose. Personne ne pense à la gélule de plante.
• Puis l'arrêt du millepertuis : en une semaine, les enzymes reviennent à la normale, la concentration remonte. Si la dose avait été augmentée, on se retrouve sur-sédaté.

Le même raisonnement vaut dans l'autre sens avec un inhibiteur. Une cure de clarithromycine pour une infection ORL, ou l'habitude de prendre un jus de pamplemousse le matin, peuvent faire monter la concentration d'alprazolam ou de zolpidem et donner l'illusion que « ça va mieux » — jusqu'à la fin de l'antibiotique, où le manque revient d'un coup.

Le message pratique : si vous êtes en décroissance, tout changement dans ce que vous avalez fait partie du plan de sevrage, y compris ce qui n'est pas un médicament. Notez-le, et signalez-le. Le journal de l'application BenzoPotes sert exactement à ça.

Ce qui est établi et ce qui ne l'est pas

Par honnêteté, quelques nuances qui manquent dans la plupart des articles sur le sujet.

• Le millepertuis fonctionne réellement dans la dépression légère à modérée. Une revue Cochrane portant sur 29 essais et 5 489 patients conclut à une efficacité supérieure au placebo et comparable aux antidépresseurs classiques, avec moins d'effets indésirables (Linde et al., 2008). Ce n'est donc pas un produit sans intérêt — c'est un produit actif, et c'est précisément pour cela qu'il interagit.
• L'ampleur de l'induction dépend de la teneur en hyperforine, qui varie énormément d'un produit à l'autre. L'EMA considère qu'en dessous d'1 mg d'hyperforine par jour, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n'est attendue, et autorise l'omission des mises en garde correspondantes. À titre de comparaison, un extrait standard à 900 mg/jour titré à 4–5 % apporte de l'ordre de 40 mg d'hyperforine par jour.
• Mais en pratique, vous ne pouvez pas savoir. Les compléments alimentaires vendus en France sont généralement titrés en hypéricine (0,1 à 0,3 %), pas en hyperforine, et la teneur en hyperforine n'est le plus souvent pas indiquée. L'ancienne Afssa (aujourd'hui ANSES) avait d'ailleurs rendu un avis défavorable à l'emploi d'extrait sec de millepertuis en complément alimentaire, estimant qu'il relevait du statut de médicament. Cette divergence a également été exprimée au niveau européen : l'Italie a fait valoir une opinion divergente sur le seuil de 1 mg, jugeant les données insuffisantes.
• Le niveau de preuve varie selon les interactions. Contraceptifs, ciclosporine, indinavir, warfarine, digoxine et alprazolam reposent sur des essais chez l'humain ou des cas cliniques publiés. D'autres associations figurent au Thésaurus ANSM par extrapolation mécanistique — parce que la molécule est un substrat connu du CYP3A4 — sans qu'un essai spécifique ait été mené. Cette précaution est justifiée, mais il faut savoir que ce n'est pas le même niveau de preuve.
• Le syndrome sérotoninergique repose sur des cas cliniques, pas sur des essais contrôlés — qui seraient d'ailleurs éthiquement impossibles à mener.

Ce qu'il faut faire, concrètement

• Dites tout, y compris ce qui n'est pas prescrit. Plantes, compléments alimentaires, produits achetés en ligne, tisanes « détente », CBD, vitamines à haute dose. C'est exactement ce qu'on oublie de mentionner, et c'est exactement ce qui pose problème. Voir CBD : interactions et précautions.
• Le pharmacien est le bon interlocuteur. Il dispose du logiciel d'interactions et, s'il est votre pharmacien habituel, de l'historique de vos délivrances. C'est gratuit, sans rendez-vous, et c'est probablement le professionnel de santé le plus accessible pendant un sevrage.
• Emportez une photo de vos boîtes. Y compris celles des compléments : la marque et le dosage ne suffisent pas toujours, il faut la composition.
• Signalez ce que vous avez arrêté récemment. Un inducteur arrêté il y a cinq jours agit encore.
• N'arrêtez rien seul. Ni le millepertuis, ni surtout votre benzodiazépine. Un arrêt brutal de benzodiazépine expose à des convulsions ; un arrêt brutal du millepertuis peut créer un surdosage des médicaments associés. Dans les deux cas, c'est une transition à organiser, pas une décision à prendre seul un dimanche soir.

Pour le contexte plus large des associations à risque pendant un sevrage — en particulier benzodiazépine + opioïde, qui est la plus dangereuse de toutes — voir Interactions médicamenteuses pendant un sevrage.

Questions fréquentes

Sources

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• ANSM (ex-Afssaps). Risques liés à l'utilisation du millepertuis — mise en garde relative à l'induction du cytochrome P450 et de la P-glycoprotéine, et au risque d'élévation des concentrations plasmatiques à l'arrêt brutal. archive.ansm.sante.fr
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• Ministère chargé de la Santé. Base de Données Publique des Médicaments — accès aux RCP et notices, rubrique 4.5 pour les interactions. base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr