Agomélatine (Valdoxan) : sommeil, rythme circadien et surveillance hépatique

L'agomélatine est un antidépresseur à part. Elle n'est ni une benzodiazépine, ni un ISRS : elle agit sur les récepteurs de la mélatonine et sur un récepteur sérotoninergique très précis. Pour beaucoup de personnes qui sortent d'un somnifère ou d'une benzodiazépine, c'est la molécule que le médecin propose quand le sommeil ne revient pas — parce qu'elle ne crée pas de dépendance. Mais son usage impose une contrainte que très peu de patients connaissent : un calendrier de bilans hépatiques obligatoire, avec une règle d'arrêt chiffrée. Cette page explique son mécanisme, ce qu'on peut réellement en attendre sur le sommeil, cette surveillance, et l'interaction médicamenteuse que presque personne n'explique — celle qui concerne aussi le tabac.

Ce qu'est l'agomélatine — et ce qu'elle n'est pas

L'agomélatine est commercialisée en Europe sous le nom Valdoxan (et Thymanax, même molécule, autre nom de marque), ainsi qu'en génériques. Son autorisation de mise sur le marché, délivrée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en 2009, porte sur un seul usage : le traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l'adulte.

Trois clarifications utiles d'emblée, parce qu'elles reviennent constamment dans les questions du forum :

• Ce n'est pas une benzodiazépine. Le résumé des caractéristiques du produit (RCP) est explicite : l'agomélatine n'a aucune affinité pour les récepteurs aux benzodiazépines, ni pour les récepteurs adrénergiques, histaminergiques, cholinergiques ou dopaminergiques.
• Ce n'est pas un ISRS (ni un IRSN). Elle ne bloque pas la recapture de la sérotonine. Le RCP précise même qu'elle n'a pas d'effet sur la recapture des monoamines et qu'elle ne modifie pas les taux extracellulaires de sérotonine.
• Ce n'est pas un somnifère. Elle n'a pas d'AMM dans l'insomnie. L'effet sur le sommeil, réel, est un effet observé chez des patients traités pour une dépression — pas une indication.

Le mécanisme : deux actions, une seule molécule

L'agomélatine fait deux choses en même temps, et c'est cette combinaison qui la rend unique dans la pharmacopée.

1. Agoniste des récepteurs mélatoninergiques MT1 et MT2

La mélatonine est l'hormone qui signale la nuit au cerveau. Elle agit sur deux récepteurs, MT1 et MT2, situés notamment dans le noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus — l'horloge interne qui synchronise l'ensemble de l'organisme sur un cycle d'environ 24 heures. L'agomélatine se fixe sur ces récepteurs et les active, comme le ferait la mélatonine elle-même, mais avec une action bien plus soutenue.

Concrètement, le RCP indique qu'elle « resynchronise les rythmes circadiens » dans les modèles animaux de désynchronisation, et que chez l'humain elle possède des propriétés de décalage de phase : elle avance la phase du sommeil, la baisse de température corporelle et le déclenchement de la sécrétion de mélatonine.

2. Antagoniste des récepteurs 5-HT2C

En parallèle, l'agomélatine bloque les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C. Ces récepteurs exercent normalement un frein sur la libération de noradrénaline et de dopamine dans le cortex frontal. En les bloquant, l'agomélatine lève ce frein : le RCP décrit une augmentation de la libération de noradrénaline et de dopamine spécifiquement dans le cortex frontal. C'est cette seconde action qui porte l'effet antidépresseur — la première, mélatoninergique, portant l'effet sur le rythme.

Ce double mécanisme explique aussi pourquoi son profil d'effets indésirables ne ressemble pas à celui des ISRS : elle n'inonde pas le cerveau de sérotonine, elle bloque un récepteur sérotoninergique précis.

Trois différences majeures avec les antidépresseurs classiques

C'est souvent ce que les lecteurs viennent chercher, donc autant le dire nettement et sourcer chaque point.

Pas de dépendance

Le RCP européen l'écrit explicitement : « l'agomélatine n'a pas de potentiel d'abus », mesuré chez des volontaires sains via une échelle visuelle analogique dédiée et le questionnaire ARCI (Addiction Research Center Inventory). Il n'y a pas de tolérance pharmacologique documentée, pas d'escalade de dose, pas de recherche compulsive du produit.

Pas de syndrome de sevrage à l'arrêt

Un essai spécifique a évalué les symptômes d'arrêt avec la check-list DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) chez des patients en rémission. Résultat repris dans le RCP : l'agomélatine n'a pas induit de syndrome de sevrage après un arrêt brutal. Le RCP en tire la conséquence pratique directe : « aucune diminution progressive de la dose n'est nécessaire à l'arrêt du traitement ».

Pour quelqu'un qui a vécu un sevrage de benzodiazépine ou de Z-drug, c'est une information qui compte : le cauchemar d'être « repris au piège » par un nouveau médicament ne s'applique pas ici. Cela ne veut pas dire qu'on arrête sans en parler à son médecin — la dépression traitée, elle, peut rechuter — mais la molécule elle-même ne retient pas.

Pas de dysfonction sexuelle

C'est l'un des effets indésirables qui pèsent le plus lourd dans l'observance des ISRS, et l'agomélatine s'en distingue. Le RCP rapporte que l'analyse groupée des essais utilisant l'échelle ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) a montré que l'agomélatine n'était pas associée à une dysfonction sexuelle, et que chez des volontaires sains elle préservait la fonction sexuelle en comparaison de la paroxétine. Dans un essai comparatif dédié chez des patients déprimés en rémission, la tendance était favorable face à la venlafaxine, sans atteindre la significativité statistique.

Cette caractéristique la place, avec la mirtazapine et la vortioxétine, parmi les antidépresseurs réputés les plus neutres sexuellement — un point que nous détaillons dans notre article sur la dysfonction sexuelle sous antidépresseur.

L'effet sur le sommeil : resynchroniser n'est pas assommer

C'est le cœur du sujet pour quiconque sort d'un somnifère, et c'est aussi la source du malentendu le plus fréquent.

Ce que fait un somnifère GABAergique

Le zolpidem, la zopiclone, une benzodiazépine hypnotique agissent tous par la même voie : ils amplifient le GABA, le neurotransmetteur inhibiteur du cerveau. L'effet est immédiat, mécanique et perceptible dès la première prise. On sent « la vague ». La conscience s'éteint. Le sommeil obtenu est un sommeil imposé — et c'est précisément pour cela qu'il produit tolérance, insomnie de rebond et dépendance.

Ce que fait l'agomélatine

L'agomélatine ne touche pas au GABA. Elle envoie un signal « il fait nuit » à l'horloge interne, de façon répétée, tous les soirs. Ce qu'elle corrige n'est pas l'éveil du moment : c'est le décalage de l'horloge. Chez une personne dont le rythme veille-sommeil s'est désorganisé — ce qui est massivement le cas en sevrage, après des semaines de nuits blanches et de siestes de rattrapage —, l'objectif est de ramener progressivement le signal du sommeil à l'heure.

Les données du RCP chez des patients déprimés vont dans ce sens : augmentation du sommeil lent profond sans modification du sommeil paradoxal (ni de sa quantité, ni de sa latence), avancée de l'heure d'endormissement, et amélioration de l'endormissement et de la qualité du sommeil rapportée dès la première semaine, sans maladresse diurne. C'est une différence de nature avec les antihistaminiques sédatifs type doxylamine (Donormyl), qui réduisent le sommeil paradoxal et laissent une somnolence résiduelle.

La contrainte réelle : l'hépatotoxicité et la surveillance obligatoire

C'est le point que les patients découvrent souvent trop tard, parfois jamais. L'agomélatine impose un calendrier de bilans hépatiques programmés. Ce n'est pas une précaution facultative, c'est une condition d'utilisation inscrite dans l'AMM européenne.

Pourquoi cette surveillance existe

Depuis sa commercialisation, des atteintes hépatiques ont été rapportées sous agomélatine. Le RCP actuel décrit : des cas d'atteinte hépatique, dont des insuffisances hépatiques (« quelques cas ont été exceptionnellement rapportés d'évolution fatale ou ayant nécessité une transplantation hépatique, chez des patients présentant des facteurs de risque hépatiques »), des élévations d'enzymes hépatiques dépassant 10 fois la limite supérieure de la normale, des hépatites et des ictères. La majorité de ces événements survient durant les premiers mois de traitement.

Dans les essais cliniques eux-mêmes, une élévation des transaminases (ALAT et/ou ASAT) au-delà de 3 fois la normale a été observée chez 1,2 % des patients sous 25 mg par jour et 2,6 % sous 50 mg par jour, contre 0,5 % sous placebo. L'effet est donc dose-dépendant — ce qui explique que toute augmentation de dose relance le calendrier de surveillance.

Une étude de pharmacovigilance européenne (Montastruc et al., 2014, PMID 24561328) a comparé les signalements d'hépatotoxicité de l'agomélatine à ceux des autres antidépresseurs récents dans les bases française, espagnole, italienne et portugaise. Le signal était statistiquement significatif en Espagne (ROR 4,9 ; IC 95 % 2,4–9,7), en France (ROR 2,4 ; IC 95 % 1,5–3,7) et en Italie (ROR 5,1 ; IC 95 % 1,7–14,0). En France, l'ANSM a diffusé deux lettres aux professionnels de santé (octobre 2012, puis octobre 2013 pour une nouvelle contre-indication), et un carnet de surveillance hépatique destiné aux patients a été mis à disposition en février 2015, remis par le prescripteur.

Le calendrier, tel qu'il figure au RCP

Que veut dire « transaminases élevées » ?

Les transaminases — ALAT (ou ALT) et ASAT (ou AST) — sont des enzymes qui vivent normalement à l'intérieur des cellules du foie. Quand ces cellules sont abîmées, elles relâchent leur contenu dans le sang, et le dosage sanguin monte. C'est un signal de souffrance hépatocellulaire, pas une maladie en soi. Le laboratoire indique toujours, à côté de votre résultat, la limite supérieure de la normale (LSN) de son propre référentiel — et c'est par rapport à cette valeur-là que tout se lit, pas par rapport à un chiffre universel.

Le RCP décrit une atteinte de type principalement hépatocellulaire, avec des transaminases qui reviennent habituellement à la normale à l'arrêt du médicament. Le mécanisme est considéré comme idiosyncrasique : il ne dépend pas simplement de la dose, mais d'une susceptibilité individuelle, et il est donc largement imprévisible (Gahr et al., 2014, PMID 25255870). Une piste de recherche porte sur le polymorphisme génétique du CYP1A2, l'enzyme qui métabolise la molécule (Wang et al., 2021, PMID 34766583) — à confirmer : il s'agit à ce stade d'un cas rapporté et d'hypothèses, pas d'un test disponible en pratique courante.

Les situations qui exigent une prudence renforcée

Le RCP demande une évaluation particulièrement attentive du rapport bénéfice/risque avant toute prescription chez les personnes présentant des facteurs de risque hépatique, dont il cite nommément :

• obésité, surpoids, stéatose hépatique non alcoolique (« foie gras »), diabète ;
• trouble de l'usage de l'alcool et/ou consommation d'alcool importante ;
• prise concomitante d'autres médicaments associés à un risque hépatique.

Le deuxième point concerne directement une partie du lectorat de BenzoPotes. Si vous êtes en sevrage d'alcool, en consommation active, ou si vous l'avez été récemment, votre médecin doit le savoir avant toute prescription — c'est une information qui change la balance bénéfice/risque, pas un détail. Le RCP indique par ailleurs que l'association agomélatine + alcool n'est pas conseillée.

Enfin, deux contre-indications hépatiques absolues figurent au RCP : une insuffisance hépatique (cirrhose ou maladie hépatique active), et des transaminases dépassant 3× la normale avant même le début du traitement. Chez des patients cirrhotiques, l'exposition à l'agomélatine était multipliée par 70 (Child-Pugh A) à 140 (Child-Pugh B) par rapport à des volontaires appariés — d'où l'interdiction.

Les interactions : tout passe par le CYP1A2

C'est le point technique à ne pas rater, et il a une conséquence très concrète pour les gens en sevrage.

Le RCP est net : l'agomélatine est métabolisée à 90 % par le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2), et pour 10 % seulement par les CYP2C9/2C19. Sa biodisponibilité absolue est par ailleurs faible (moins de 5 %) avec une variabilité interindividuelle importante, et sa demi-vie plasmatique est courte (1 à 2 heures). Autrement dit : la quantité de médicament qui atteint réellement la circulation est petite et fragile — tout ce qui touche au CYP1A2 la fait varier dans des proportions considérables.

Si les notions d'inducteur et d'inhibiteur enzymatique ne vous parlent pas, notre article sur le millepertuis et les interactions médicamenteuses explique le mécanisme en détail : un inhibiteur bloque l'enzyme, le médicament s'accumule (surdosage) ; un inducteur fait fabriquer davantage d'enzyme, le médicament est détruit plus vite (perte d'effet).

Le tabac : l'interaction dont personne ne parle

Le tabac est un inducteur du CYP1A2 — ce ne sont pas la nicotine ni les substituts nicotiniques qui sont en cause, mais les hydrocarbures aromatiques polycycliques produits par la combustion. Chez un fumeur régulier, le foie fabrique donc davantage de CYP1A2, et l'agomélatine est détruite plus vite : le RCP indique que le tabagisme diminue la biodisponibilité de la molécule, en particulier au-delà de 15 cigarettes par jour.

La conséquence pratique se lit dans l'autre sens, et c'est là que ça devient important pour ce public : arrêter de fumer en cours de traitement fait retomber le CYP1A2 à son niveau de base, donc augmente l'exposition à l'agomélatine. Or il est extrêmement fréquent qu'une personne engagée dans un sevrage (benzodiazépines, alcool, Z-drugs) décide de « tout arrêter en même temps », tabac compris — et personne ne lui a dit que ce changement-là, en soi, modifie la pharmacologie de son antidépresseur.

Ce n'est pas une raison de continuer à fumer, et arrêter reste largement bénéfique. C'est une raison d'en informer votre médecin avant, pour qu'il puisse en tenir compte dans la surveillance. Le même raisonnement vaut pour l'introduction d'une contraception œstroprogestative ou d'un traitement par ciprofloxacine — deux événements banals qui, ici, ne le sont pas.

Précision sur l'ampleur : le RCP quantifie l'effet de la fluvoxamine (×60) et qualifie les autres sans les chiffrer. L'ampleur exacte de la variation liée à un arrêt du tabac chez un patient donné n'est pas établie — à confirmer. Le principe de l'interaction, lui, est documenté.

Le disulfirame (Espéral)

Le disulfirame est un inhibiteur enzymatique large, décrit dans la littérature pharmacologique comme inhibant notamment le CYP2E1 et, selon les sources, d'autres isoenzymes du cytochrome P450 dont le CYP1A2 — ce qui conduirait à une surexposition à l'agomélatine. Deux nuances honnêtes s'imposent : le disulfirame ne figure pas nommément dans la section 4.5 du RCP de Valdoxan, et l'ampleur clinique de cette interaction n'est pas quantifiée — à confirmer. Cela dit, l'association disulfirame + agomélatine réunit deux médicaments à métabolisme hépatique dont l'un est associé à un risque d'hépatotoxicité propre : si vous êtes concerné par les deux, c'est typiquement le genre de situation à signaler explicitement au prescripteur et au pharmacien.

Ce que l'agomélatine ne fait pas

À dire aussi clairement que le reste, parce que la confusion est fréquente :

• Ce n'est pas un traitement du sevrage des benzodiazépines. Elle n'a aucune action sur le système GABA, ne se substitue en rien à une benzodiazépine, ne protège pas contre les symptômes de sevrage et ne prévient pas les convulsions. Le seul protocole d'arrêt validé reste une décroissance progressive encadrée — voir la méthode Ashton et la décroissance hyperbolique.
• Ce n'est pas un somnifère de secours. Il n'y a pas de « prise si besoin » : la logique circadienne suppose une régularité, et l'effet ne s'obtient pas à la demande sur une mauvaise nuit isolée.
• Ce n'est pas un anxiolytique d'action rapide. Elle ne coupe pas une crise d'angoisse. L'anxiété figure d'ailleurs parmi ses effets indésirables fréquents en début de traitement.
• Ce n'est pas une molécule sans effets indésirables. Les plus fréquents au RCP sont les céphalées (très fréquent), les nausées, les vertiges, la somnolence, l'insomnie, l'anxiété, les rêves anormaux, la diarrhée, les douleurs abdominales et la fatigue.

Une efficacité réellement contestée — le dire honnêtement

L'agomélatine a une histoire d'évaluation compliquée. Ni la charger, ni la défendre : voici les faits, avec leurs sources.

Les données réglementaires elles-mêmes sont mitigées

Le RCP européen ne cache pas ses résultats négatifs : sur dix essais contrôlés contre placebo à court terme, une efficacité significative n'a été démontrée que dans six. Dans deux essais, l'agomélatine ne s'est pas différenciée du placebo alors que le comparateur actif (paroxétine ou fluoxétine) fonctionnait — un scénario défavorable. Dans les deux derniers, aucune conclusion n'était possible car les comparateurs actifs eux-mêmes n'ont pas battu le placebo.

La méta-analyse incluant les études non publiées (BMJ, 2014)

Taylor et al. ont recherché toutes les études, publiées ou non, en interrogeant la base réglementaire de l'EMA et le laboratoire Servier lui-même. Vingt essais, 7 460 participants (11 publiés, 4 issus du dossier EMA, 5 fournis par le fabricant). Résultats (PMID 24647162) :

• Agomélatine supérieure au placebo, avec une taille d'effet de 0,24 (IC 95 % 0,12–0,35) — un effet faible selon les conventions habituelles.
• Efficacité équivalente aux autres antidépresseurs (différence moyenne standardisée 0,00 ; IC 95 % −0,09 à 0,10).
• Et le constat qui fait tout l'intérêt de ce travail : les études publiées donnaient des résultats plus favorables que les études non publiées.

La comparaison des 21 antidépresseurs (Lancet, 2018)

Dans la grande méta-analyse en réseau de Cipriani et al. (522 essais, 116 477 participants, PMID 29477251), tous les antidépresseurs étaient plus efficaces que le placebo. Sur l'acceptabilité — c'est-à-dire les abandons de traitement, toutes causes confondues — l'agomélatine et la fluoxétine étaient les deux seules molécules associées à moins d'abandons que le placebo (agomélatine : OR 0,84 ; IC crédible 95 % 0,72–0,97). Dans les comparaisons directes entre molécules, l'agomélatine figurait parmi les plus efficaces et parmi les mieux tolérées. Ces essais, cela dit, sont de courte durée et n'ont pas la puissance pour détecter un événement hépatique rare.

Les positions françaises

• HAS, Commission de la Transparence, 21 octobre 2015 : réévaluation du service médical rendu, jugé faible, avec une ASMR de niveau V (absence d'amélioration). La Commission relevait une efficacité modeste, démontrée seulement à court terme, sans impact établi sur les taux de rémission, et soulignait que « son utilisation nécessite un suivi strict de la fonction hépatique avant l'instauration et tout au long du traitement ». Conséquence : le taux de remboursement est passé de 65 % à 15 % au 1^er mars 2016 — niveau toujours en vigueur.
• La revue Prescrire classe l'agomélatine parmi les « médicaments à écarter des soins » depuis 2015, position maintenue dans son bilan 2026, au motif d'une efficacité qu'elle juge non démontrée face au placebo au regard des risques hépatiques encourus. C'est une position éditoriale forte, assumée, et plus sévère que celle des agences.

Comment lire tout ça

Il n'y a pas de verdict simple, et prétendre le contraire serait malhonnête. Trois lectures cohabitent : l'agomélatine est autorisée en Europe et reste disponible ; son efficacité est réelle mais d'ampleur modeste, comparable à celle des autres antidépresseurs sans la surpasser ; et son profil de tolérance est particulièrement favorable sur les dimensions qui font abandonner les ISRS (sexualité, arrêt, prise de poids), au prix d'un risque hépatique rare mais sérieux qui impose une surveillance contraignante.

Où se situe le bon compromis dépend entièrement de la personne : de ce qu'elle a déjà essayé, de son foie, de sa consommation d'alcool, de ses autres traitements, de ce qui compte le plus pour elle. C'est exactement le type de décision qui se prend à deux, avec un médecin qui connaît le dossier — pas sur la base d'un article, y compris celui-ci.

Questions fréquentes

L'agomélatine peut-elle remplacer mon somnifère pendant le sevrage ?

Elle n'agit pas du tout par le même mécanisme et n'a pas d'AMM dans l'insomnie. Elle ne « couvre » pas l'arrêt d'un Z-drug ou d'une benzodiazépine et ne prévient pas les symptômes de sevrage. Certains psychiatres la considèrent parmi les options non addictives envisageables quand le sommeil reste désorganisé après le sevrage — c'est une discussion à avoir avec un prescripteur qui connaît votre situation, pas un raccourci à prendre seul. Notre page insomnie de sevrage replace les différentes options les unes par rapport aux autres.

Vais-je devenir dépendant à l'agomélatine ?

Les données disponibles disent non : pas de potentiel d'abus mesuré chez les volontaires sains, pas de syndrome de sevrage à l'arrêt brutal dans l'essai dédié utilisant la check-list DESS, et le RCP indique qu'aucune décroissance progressive n'est nécessaire à l'arrêt. C'est une différence de fond avec les benzodiazépines et les Z-drugs.

Pourquoi mon médecin ne m'a-t-il jamais parlé de bilan hépatique ?

Le calendrier figure pourtant noir sur blanc dans le RCP et l'ANSM a diffusé un carnet de surveillance destiné aux patients dès 2015. Il arrive qu'il ne soit pas remis, ou que la prescription des bilans se perde entre deux consultations. Si vous prenez de l'agomélatine sans savoir quand a eu lieu votre dernier contrôle, la bonne démarche est simple : posez la question à votre médecin ou à votre pharmacien. C'est une demande légitime et facile à satisfaire.

J'ai eu des transaminases un peu élevées — dois-je arrêter ?

Cette décision revient à votre médecin, et à personne d'autre. Le RCP prévoit qu'une élévation détectée doit être recontrôlée dans les 48 heures, et que l'arrêt s'impose au-delà de 3 fois la limite supérieure de la normale ou en présence de signes cliniques (urines foncées, selles décolorées, jaunisse, douleur sous les côtes à droite, fatigue nouvelle inexpliquée). Une valeur légèrement au-dessus de la normale n'a pas la même signification qu'un dépassement franc : c'est au médecin de l'interpréter avec le reste du bilan.

Je prends une pilule œstroprogestative. Est-ce un problème ?

Ce n'est pas une contre-indication. Les œstrogènes sont des inhibiteurs modérés du CYP1A2 et augmentent l'exposition à l'agomélatine de plusieurs fois ; le RCP note qu'aucun signal de sécurité spécifique n'a été identifié chez les 800 patientes traitées en association, tout en recommandant la prudence. Le point important est que votre prescripteur le sache — au moment de l'instauration comme au moment d'un changement de contraception.

Et si je dois prendre de la ciprofloxacine pour une infection ?

L'association ciprofloxacine + agomélatine est une contre-indication au RCP : la ciprofloxacine est un inhibiteur puissant du CYP1A2. Signalez systématiquement votre traitement par agomélatine à tout médecin qui vous prescrit un antibiotique, ainsi qu'à votre pharmacien lors de la délivrance. D'autres antibiotiques existent selon l'infection ; c'est au médecin d'arbitrer.

Pourquoi n'y a-t-il aucune dose indiquée dans cet article ?

C'est délibéré. Chez l'agomélatine plus qu'ailleurs, la dose n'est pas une donnée neutre : le risque d'élévation des transaminases est dose-dépendant, et toute augmentation de dose relance le calendrier complet de surveillance hépatique. Ce type d'ajustement n'a de sens qu'accompagné du bilan biologique correspondant — c'est-à-dire uniquement avec un médecin.

Sources

• Agence européenne des médicaments (EMA). Valdoxan (agomélatine) — Résumé des caractéristiques du produit (Annexe I). Sections 4.2 (calendrier de surveillance hépatique, arrêt sans décroissance), 4.3 (contre-indications : insuffisance hépatique, transaminases > 3× LSN, inhibiteurs puissants du CYP1A2), 4.4 (facteurs de risque hépatique, signes d'alerte), 4.5 (fluvoxamine ×60, œstrogènes, tabac inducteur, alcool), 4.8 (1,2 % / 2,6 % / 0,5 % d'élévations > 3× LSN), 5.1 (mécanisme MT1/MT2 + 5-HT2C, sommeil lent profond, ASEX, DESS, ARCI), 5.2 (CYP1A2 90 %, biodisponibilité < 5 %, demi-vie 1–2 h, cirrhose ×70/×140). ema.europa.eu
• Base de données publique des médicaments (ANSM / Ministère de la Santé). VALDOXAN 25 mg, comprimé pelliculé — RCP français, statut et taux de remboursement (15 %). base-donnees-publique.medicaments.gouv.fr
• ANSM. Valdoxan (agomélatine) : nouvelle contre-indication et rappel concernant l'importance de surveiller la fonction hépatique — Lettre aux professionnels de santé, 23 octobre 2013 (précédée d'une lettre du 18 octobre 2012). archive.ansm.sante.fr
• VIDAL. VALDOXAN (agomélatine) et risque hépatotoxique : mise à disposition d'un carnet de surveillance pour les patients (février 2015) — contenu du carnet, calendrier des dosages, signes d'alerte. vidal.fr
• Haute Autorité de Santé (HAS), Commission de la Transparence. VALDOXAN (agomélatine), antidépresseur — avis du 21 octobre 2015 : SMR faible, ASMR V. has-sante.fr
• Taylor, D., Sparshatt, A., Varma, S., & Olofinjana, O. (2014). Antidepressant efficacy of agomelatine: meta-analysis of published and unpublished studies. BMJ, 348, g1888. — 20 essais, 7 460 participants ; SMD 0,24 (IC 95 % 0,12–0,35) vs placebo ; équivalence aux autres antidépresseurs ; études publiées plus favorables que les non publiées. PubMed PMID 24647162
• Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., et al. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet, 391(10128), 1357–1366. — Acceptabilité de l'agomélatine : OR 0,84 (ICr 95 % 0,72–0,97), seule avec la fluoxétine à faire mieux que le placebo. PubMed PMID 29477251
• Montastruc, F., Scotto, S., Vaz, I. R., et al. (2014). Hepatotoxicity related to agomelatine and other new antidepressants: a case/noncase approach with information from the Portuguese, French, Spanish, and Italian pharmacovigilance systems. Journal of Clinical Psychopharmacology, 34(3), 327–330. — ROR Espagne 4,9 ; France 2,4 ; Italie 5,1. PubMed PMID 24561328
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• Prescrire. Agomélatine (Valdoxan° ou autre) — un médicament à écarter des soins, et Pour mieux soigner, des médicaments à écarter : bilan 2026. prescrire.org
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